Seguramente, los primeros habitantes de la zona habitaron en cualquiera de las “cobas” o “espllugas” que rodean la localidad: la Coba Olinias, la Coba Galirón, Esplluga Negra, Esplluga Viuda…

El asentamiento ya sería conocido en épocas anteriores a la romana como paso de los rebaños hacia los pastos del norte, empezando a ser éste el origen del camino de Barbastro a Benasque, probablemente utilizado por los romanos para unir Labitolosa (Puebla de Castro) con los Baños de Benasque que éstos ya explotaban.

El origen de los primeros asentamientos con construcciones los encontraremos en las cimas de las sierras colindantes: Morrón de Peri, Olinias, Las Serenolas, El Pllano Casero o La Corona, siendo una excepción el montículo de La Virgen de Piedad, península formada por un meandro del río Ésera que cierra el acceso a la zona norte del valle. Es allí donde generalmente se sitúa el origen de Santaliestra, aunque otros lo sitúan en zonas mas elevadas como El Morrón de Peri.

A finales del s. IX (874) el Monasterio de Obarra agrega el Monasterio de Esvu (San Martín de Caballera o San Esteban de Aguilar) a sus dominios, incluyendo un pequeño dominio alrededor del mismo. Este núcleo, bien atendido en el primer tercio del s. X e incluso prolongado hasta Besians. La proliferación de construcciones se debe a la importancia que adquiere como frontera a los musulmanes que ocupaban el sur de lo que hoy es la Ribagorza (Graus y Perarrúa).

A principios del s. XI (1006), los sarracenos dirigidos por el hijo de Almanzor, Abd al-Malik al-Muzaffar aprovechando el pánico y la anarquía causados por la muerte del Conde Isarnol (1003) arrasaron Santaliestra y el Monasterio de Esvu.

En el 1018 Santaliestra es liberada de la ocupación sarracena por el Rey Sancho el Mayor, el cual dejo las tierras conquistadas en manos de dos caballeros del país, los hermanos Riculfo y Arnaldo, los cuales en el 1020, convinierón la cesión con el Abad Galindo, del Monasterio de Obarra, tras abonar una importante suma en metálico, la devolución de los alodios de San Quirico y San Esteban (San Quílez) alrededor de un primitivo cenobio situado junto al Ésera. No llegó una paz definitiva hasta la expulsión de los musulmanes en el año 1049 de Perarrúa y del 1083 de Graus.

Durante este periodo, la vida religiosa y otros asuntos dependían del monasterio de Santa María de Obarra. Santaliestra se cita en la colección diplomática de Obarra como “castro de Santaliestra” en el año 1020.

Aunque fueron objeto de alguna usurpación en el s. XII (1119) los derechos fueron devueltos por fin al Monasterio de Obarra en el año 1231, tras la renuncia por Arnaldo de Santa Liestra y su mujer Miranda a las exacciones de que hacían objeto a los hombres del antiguo señorio de Obarra en San Quílez. Tambien en el s. XIII la población de Besians pasó a depender de Perarrúa.

En algunos puntos elevados se levantan ermitas románicas que todavía se mantienen en pie: la Virgen de Piedad en el Tuzal de la Virgen, Santoturnino en el Tuzal de Casero, San Martín de Caballera. Otras destruidas pero cuyas ruinas aún mantienen sus nombres: San Andrés en Las Serenolas, Santa Creu en el Campet de Girón, San Pedro en La Pllana o Esvú (San Esteban) en la Cortada de Bllasco.

Desde estas posiciones, se miraba con muy buenos ojos las tierras fértiles situadas a las orillas del río y propiciaron la ubicación actual del pueblo de Santaliestra, junto al río y a lo largo del camino de Benasque, el cual discurre por las calles de todos los núcleos que lo forman. A inicio del siglo XI, ya se cita un molino en Santaliestra movido por las aguas del Ésera, el molino Viejo a los pies del Tuzal de La Virgen.

Una vez perdida su importancia como zona fronteriza, la configuración actual se dio con la construcción de casas fuertes en el centro o junto a las tierras que se cultivan y al lado del camino: Cuadra de San Quílez, Casa Bllasco en el pueblo, Casa Coma en la Pllana y Casa Palacín en Las Eras. Junto a estas casas fuertes, giran las posteriores construcciones de los nuevos habitantes, generalmente profesionales o artesanos: herreros, cesteros, carboneros…, permaneciendo todavía hoy las denominaciones de algunas casas por los oficios que desempeñaban: Casa el Cestero, el Estanquero, el Carbonero, el Panadero, el Sastre, l’Alpalgatero.

Se contruye la Iglesia parroquial con advocación a la Ascensión de Nuestra Señora entre los siglos XIII y XIV que conserva una gran torre de planta cuadrada del siglo XVI y que fue restaurada en el XVIII. Posee una nave con ábside plano, con interesantes ménsulas. También se contruyen dos ermitas, San Sebastián y Santiago. La Iglesia Parroquial desde el s.X dependía del Obispado de Roda y desde el año 1149 del Obispado de Lérida hasta el año 1995 que pasó a depender del Obispado de Barbastro-Monzón.

En el año 1653 la peste negra hace disminuir drasticamente la población de Santaliestra. A causa de esta enfermedad se crea en el pueblo la "Mutua de los Muertos", la cual se encarga de enterrar a los muertos. Esta asociación aún perdura actualmente.

En un informe de 1718 de la Real Audiencia de Aragón se hace referencia a la Carlanía de Santaliestra, en la cual figura como carlán Antonio Labazuy, quien venderá la propiedad y carlanía a su cuñado Turbicio Mora, con la percepción del noveno de las cosechas

El nombre de Santaliestra y San Quílez se deriva de los dos núcleos poblacionales que se asentaron en las proximidades de dos ermitas dedicadas a los santos citados, siendo Santaliestra el situado más al norte (La Pllana) y compuesto por siete casas que forman en la actualidad uno de los parajes más pintorescos de la población al cual se accedía por un estrecho puente fácilmente defendible y por el que discurre en la actualidad un acequia de riego y San Quílez tuvo su origen en la ermita del mismo nombre siendo en su inicio su nombre “La Cuadra de San Quílez” situado más al sur, siendo este el principal núcleo poblacional del municipio.

Según la publicación “Aragón pueblo a pueblo” primero fue San Quílez quien encabezó la denominación del primer ayuntamiento constituido en 1834, pues se llamó de San Quílez y Santaliestra. A partir de 1857, el municipio adquirió su nombre actual de Santaliestra y San Quílez.

El río siempre tuvo gran influencia en la vida de Santaliestra. Después de la desaparición del molino viejo, fue construido un nuevo molino enfrente de la desembocadura del barranco de Gabarrosa, molino que fue centro durante más de trescientos años de la vida comercial del valle del Ésera (actualmente derruido). Era un molino harinero con tres batanes y torno de aceite, todo en un mismo edificio y movido por las aguas del Ésera. Gracias tambien a la abundancia de agua, en el 1837, con la ayuda del cura ingeniero Ramón Baldellou "Mosen Acequias", de Torre de Obato, se contruye el canal de riego de 5 km. que va desde Santaliestra hasta Perarrúa, además de otra propia en Santaliestra.

En 1884 se publica en Barcelona la memoria "Ferrocarril Internacional por el Pirineo Central desde Monzón a Benasque y a Bagneres de Luchon" por el valle del Ësera. Proyecto que no llegó a realizarse pero si en 1890 se construye la carretera Graus-Benasque, vital para las comunicaciones del valle y de la comarca y como no para Santaliestra. Ese mismo año, en Junio, visita la localidad el famoso pirineista francés Maurice Gourdon, describiendo su visita en el libro "Doce días en Aragón" de la siguiente manera:

"Siguiendo la carretara desde Morillo de Liena, y pasando por el túnel de la Marrada, llegamos a Santaliestra. Nos hospedamos en la posada del Molino, junto al río, famosa en toda la comarca. Su propietario, el señor Mur, guiado por su instinto previsor y comercial, ha ha trasladado la fonda a un edificio junto a la nueva carretera. Recomiendo el establecimiento por su limpieza, confort y buenos precios. Desde el pueblo, Gourdon y sus acompañantes atraviesan el río por un puente colgante que juzgan pintoresco pero poco consistente. En esa ribera, en los llamados Terrers del Molí, se dedican a recoger fósiles para sus investigaciones posteriores".

Cabe destacar en la historia de Santaliestra lo sucedido el 31 de Octubre de 1907, al desplomarse una ladera en la orilla izquierda del río, 2 km, aguas arriba de Santaliestra. Tras taponarse el cauce del Ésera, las aguas retenidas ocasionaron una gran avenida que produjo innumerables daños en las tierras y poblaciones situadas aguas abajo.

En las elecciones del 1936 el Frente Popular fue el partido mas votado en el municipio, tonica general en la comarca de la Ribagorza, elección que provocó que el municipio estuviera en la zona republicana al estallar la Guera Civil. Durante la Guerra Civil, Santaliestra fue también repetidamente bombardeada, aunque escasa fue la puntería, ya que las columnas de milicianos que huían a Francia eran las destinatarias de las bombas. El 11 de Abril de 1938 las tropas nacionales remontan el valle del Ésera ocupando Santaliestra. Durante los meses de Octubre y Noviembre de 1944 grupos de Maquis luchaban en la zona contra la ocupación franquista.

La Harinera de Santaliestra construida por los dueños del molino centró la vida comercial de la comarca en la posguerra, hoy sacrificada por la mala gestión comercial, derribada y desaparecida.

Lo que actualmente se conoce como pueblo de Santaliestra y San Quílez, ocupa una franja de terreno junto al río Ésera que va desde La Antianza, aguas abajo del mayor núcleo habitado, hasta Las Mosqueras, aguas arriba del mismo.

Incluidos en esta delimitación, se encuentran los pueblos, aldeas y casas de Caballera, Casa de Olinias, en la margen derecha del río, y La Corona, Castelbllan y La Pllana, en la margen izquierda.